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紫杉醇酯质体不同条件下溶解效果的观察

2016/2/5 9:39:37      点击:

      紫杉醇是从短叶红豆杉树皮中提取的天然产物,含氧四环紫杉烷环及酯侧链是抗肿瘤的有效成分,通过与细胞微管蛋白结合,使微管聚合抑制其解聚,使细胞有丝分裂受阻断,从而抑制肿瘤生长。临床主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌,联合用药时对小细胞肺癌、肝癌、胃癌也有明显活性。尽管紫杉醇具有良好的抗肿瘤活性,但在水中溶解度仅<0.03mg/ml,几乎不溶解于水,给静脉给药带来很大困难。有文献报道,紫杉醇在甲醇、乙醇、二甲亚砜等有机溶剂中可溶解,但注射剂中表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油会引起过敏及心脏、神经、肾损害、血管毒性等不良反应。新药物转运系统酯质体自20世纪90年代在国内研发紫杉醇,不仅解决了水溶性问题,又提高了药物靶向性和减轻变态反应,发挥抗肿瘤活性。但酯质体本身存在较高的药物泄漏率、稳定性差、长期保存困难等缺点,尤其国内注射用紫杉醇酯质体,应用时按要求加5%葡萄糖溶液10ml在漩涡专用电子振荡器上振荡5min,致完全溶解转移液体可为病人静脉输注。但经多次临床观察,此方式配制的液体输注中多次发现分层、颗粒物聚集或沉淀等现象,继而弃之造成药物浪费。

     经分析:由于目前该药多为冻干块状物,加入溶媒葡萄糖时,葡萄糖黏度大,溶解时药物再分散性较差,很难在较短时间内得到均匀一致的药物混悬液;且因包封剂型,溶解时溶剂量过少,长时间振荡也不能完全溶解,甚至破坏包封效果致药物泄露,而溶剂量过多振荡时药液会从穿刺针眼处外溢造成污染;此外,药物在水溶液中多以混悬液形式存在,不透明,难以肉眼辨清药物颗粒的完全溶解情况,且在目前多数医院未实行集中配制,配药人员多无药学背景,操作者水平参差不齐,常误将一些未完全溶解的药物颗粒加入输液中导致成品液体不稳定。本研究为保证病人用药安全,结合说明书的配制要求和临床使用中的问题,进行配制过程中新的药物溶解剂量和振荡时间的实验研究,拟为临床合理配制提供依据。

材料与方法

    注射用紫杉醇酯质体150支30mg/支,南京思科药业公司生产,5%葡萄糖500ML(石家庄四药生产);重蒸馏水;磷酸缓冲液(PBS);0.9%氯化钠溶液。LabAlliance高效液相色谱仪1台(安捷伦液相色谱科技公司生产),Mastersizer2000-激光粒子测定仪1台(英国马尔文公司生产),20ml、1ml一次性注射器(山东威高医用有限公司生产),玻璃试管数个,漩涡电子振荡器3台(频率3000r/min,振幅:X轴方向7cm,Y轴方向7cm,Z轴方向4cm,扬州宝军电子机械有限公司生产)。

讨论

    作为类脂双分子层、结构类似生物膜药物载体酯质体,具有使药物缓控释、降低不良反应、提高治疗效果靶向性等优点,载入药物后不仅提高药物稳定性,又解决了难溶性药物的给药问题。但酯质体膜结构———磷脂分子间是靠范德华力、氢键、疏水等而相互作用,在外界不稳定因素作用下磷脂分子间不断交换位置,可自发聚集、沉淀造成形态、结构不稳定,尤其注射用紫杉醇酯质体以冻干形式存在虽有较好稳定性,但对其混悬液而言,更易受缓冲液pH值、离子强度、温度及脂质体类脂表面电荷、粒径等因素影响而破坏膜结构,溶解时不合理的溶解分散会破坏膜结构,使脂质体颗粒发生聚集、降解、变性、沉降等不稳定现象,且其粒径大小和粒度分布均匀程度也会直接影响药物在机体组织内的作用。因此,制备紫杉醇酯质体成品输液时,应严格控制药物脂质体粒径和包封率大小,使其尽量符合国家药典规定指标,保证药效。本研究针对该药缓冲液溶媒葡萄糖黏度大,溶解时使粉剂再分散性较差,很难在较短时间内得到均匀一致酯质体混悬液,溶解时常借助专用电子振荡器经一定振荡时间振摇助溶而完全溶解。由于药物酯质体块状物在不同剂量溶媒中溶解分散时,剂量不同、振荡时间不同振摇时使药物颗粒表面所受外力会不同,从而影响药物溶解效果。在此理论基础上结合临床观察多次发现成品液体不稳定现象,进一步展开该药配制时溶解剂量和振荡时间实验研究,为合理用药提供依据。

     总之,针对目前脂质体作为紫杉醇水溶性药物的新型载体,由于脂质体本身和该药包绕剂型特点,使紫杉醇酯质体冻干块状物在水溶液中通过振荡溶解制备成品输液时,易受溶媒量和震荡时间等因素影响而使药物溶解不全或破坏膜完整性,导致脂质体聚集、沉降、药物渗漏和分层。本研究针对该药目前形式配制下临床应用中成品输液的不稳定现象,考察了在注入10ml、15ml、20ml。3种不同溶媒剂量下,分别在振摇5min、10min、15min、20min以包封率、粒径2个重要特征为评价指标,分析药物脂质体混悬液中经专用振荡器振荡溶解下的稳定性变化。结果配制该药物时应注入15ml溶媒,振摇15min混悬液中药物稳定性指标最可靠。由此充分了解该药的溶解与溶剂量的配比关系和恰当振摇时间,有助于减少药物不良事件的发生,提高用药安全性。