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姜黄素纳米混悬剂的制备及大鼠体内药动学研究

2015/10/9 16:39:12      点击:

姜黄素(Curcumin,Cur)具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗HIV 病毒等作用,且毒性低、安全性好。近年研究表明,姜黄素可影响肿瘤发生、发展的各个阶段(始发、促进和演进) ,并可通过抑制血管生成达到抗肿瘤侵袭和转移的目的。作为一种具有良好发展前景的抗癌药物,姜黄素在肿瘤预防和治疗方面已经引起人们的重视,成为研究热点,但其在水中溶解度极小,生物利用度低,限制了其临床应用。

米混悬剂(Nanosuspensions,NS)是一种通过少量表面活性剂或高分子材料作稳定剂、纳米级药物颗粒组成的多相分散体系,它是近年来针对难溶性药物开发的一种新剂型。因纳米混悬剂具有较大的表面积和极小的粒径,使得药物的溶出速率急剧增大,并可延长胃肠道滞留时间,减少进食与非进食对生物利用度的影响,提高口服生物利用度。因此本研究将姜黄素制成纳米混悬剂,增加其溶出速率,以便更好地发挥其药理作用。

仪器与材料

高压均质机(龙8纳米科技有限公司);高速剪切机(德国IKA集团公司); Mastersizer 2000型粒度分析仪(英国马尔文仪器公司);Zetasizer Nano电位分析仪(英国马尔文仪器公司);JCM-6000扫描电镜(日本电子公司);RC-806溶出试验仪( 天津天大天发科技有限公司);1200高效液相色谱系统(美国安捷伦

科技公司);BP211D电子天平(德国赛多利斯集团公司)。

方法与结果

分别以1.0%HPMC、1.0%HPC、1.0%PVA、1.0%PVP K30、1.0%TPGS作为稳定剂溶液; 分别将处方量(5.0%)的Cur原料药分散到上述含有稳定剂的适量溶液中,采用高速剪切机分散、初步降低Cur的粒径,转速20000r/min,剪切5min,得到微米级Cur混悬液;将制备好的初级混悬液经高压均质机在500bar压力下循环均质2次,初步减小粒径;再将混悬剂在1500bar压力下循环均质20次,进一步减小粒径,并分别在均质第1、5、10、15、20次测定Cur-NS粒径分布。稳定剂种类对Cur-NS性质的影响: 纳米混悬剂制备与放置过程中,稳定剂对纳米粒子的形成和稳定起着关键作用。当微粒的粒径减小到纳米级时,微粒的比表面积、分散度及自由能也增加数倍,因此微粒有长大或相互聚集的趋势。而稳定剂通过各种作用力吸附在微粒的表面或者分散在微粒的四周,在微粒间形成一个屏障层,从而提高纳米粒子的稳定性。

讨论

本研究采用高压均质法制备Cur-NS,首先通过对稳定剂种类的筛选,确定1.0%PVP K30作为Cur-NS的稳定剂,并在1500bar下均质15次,可以制备得到平均粒径为400nm,粒径分布比较均匀的Cur-NS,通过3批验证试验证实本工艺制备方法的重现性和稳定性较好。

大鼠体内的药代动力学实验结果表明:口服Cur-NS与Cur原料药相比,Cur-NS可显著提高药物的口服生物利用度,主要是因为NS可在占整个肠道黏膜的1/4左右的派伊尔结中累积,并以完整的结构通过淋巴结集中的M细胞,将药物释放到循环系统中,这也是NS口服吸收的主要途径;其次,是由于小肠黏膜环状皱褶上有大量突起的绒毛,而NS具有附着性,使得其易于接近,也易于黏附于肠黏膜细胞上,延长了胃肠道的滞留时间,从而提高了粒子的摄取量,促进了吸收。